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              北京安定医院

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              药物基因组学实验室启用——指导精神科个体化用药

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                北京安定医院药物基因组学实验室经过紧锣密鼓地筹建、通过临床基因扩增实验室评审工作,于2022年4月13日正式启用,面向全院接收样本,正式成为精神疾病精准医疗临床应用的先行者!

                目前实验室可以提供精神药物基因组学检测服务,包括镇静安眠药、抗精神病药、抗抑郁药、焦虑障碍用药、抗癫痫药、双相障碍用药等项目,涉及50余种精神科药物。

                精神疾病是一类病因复杂的疾病,目前主要依靠药物治疗,而个体间用药差异大,疗效不一,精准用药成为临床的迫切需求!近年来药物基因组学迅猛发展,为精神科精准药物治疗带来重大的机遇,药物基因组学可以对药物代谢、转运及靶向相关基因上的位点进行检测,根据靶点的基因多态性预测疗效及不良反应,为临床选择治疗方案和个体化用药提供依据,保证患者安全合理用药。

                基因检测用药指导小知识

                精准医学时代已经悄然到来

                传统医疗是以经验为主导的临床实践,经验的局限性和不确定性不仅难以确保安全和有效的医疗,而且容易造成医疗资源浪费和社会医疗卫生成本增加。2015年3月和4月,国家卫健委和科技部先后召开精准医学战略研讨会,对精准医学列为“十三五”健康保障发展问题研究的重大专项进行论证。这标志着精准医学时代已经到来。精准医疗是整合应用现代科技手段与传统医学方法,科学认知人体机能与疾病本质,系统优化人类疾病防治和健康促进的原理和实践,以高效、安全、经济的健康医疗服务获取个体和社会最大化健康效益的新型健康医疗服务范式。在临床实践中,精准医疗追求准确选择和精确应用适宜诊疗方法,以最小医源性损害、最低医疗耗费,去获得患者的最佳康复。

                药物基因组学指导个体化用药

                我们会发现,临床用药时患同样疾病的不同患者使用相同药物时,会产生完全不同的药物效应。有的药到病除,有的却完全没效,极少数患者甚至发生了威胁生命的严重副作用。影响药物代谢与疗效的常见原因包括病理生理因素、环境因素、遗传因素等,其中遗传因素导致的个体间药物代谢与疗效差异平均占60%,部分药物甚至可达95% 。以遗传多态性为基础的药物基因组学,从基因组水平研究基因序列的多态性与药物疗效差异之间的关系,从而指导合理用药,提高用药的安全性和有效性,最终实现个体化用药。

                美国和欧盟先后开展了多项关于药物基因组学与临床合理用药的研究,并针对新药研发中的药物基因组学制定了相关指导原则和规范。截至2022年1月已近300种药物经FDA批准增加了药物基因组学标志物标签,用于不同基因型患者,在服用药物前即对疗效和安全性进行预测。遗传药理学与药物基因组学知识库 (PharmGKB) 自2005年设立至今,已标注6000余条药物基因组学注释信息,这标志着“药物基因组学时代”已经来临。2015年国家卫健委发布《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)》,规范了实验室开展药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术,并提出“药物反应相关基因及其表达产物的分子检测是实施个体化药物治疗的前提”。

                药物基因组学在精神科的应用

                精神疾病病因复杂,由遗传因素和环境因素交互作用所致。精神疾病的诊断目前还是基于主观的症状诊断,缺乏客观的生物学标记物。药物的个体差异,包括疗效和不良反应差异巨大。值得注意的是,精神疾病需长期用药,对药物的精确选择具有更高的治疗效益和经济价值。药物基因组学发展为精神药物个体化治疗带来了新的机遇,基于遗传等多种生物指标的疗效预测模型有助于指导临床用药。临床上需兼顾药物疗效和不良反应两个方面,实施药物个体化治疗,为患者选择适宜药物,并确定适宜剂量,以提高疗效和减少不良反应,改善服药依从性、最大限度使患者坚持长期服药。

                神经精神药理学与药物精神病学协会专家组2004年发布了精神药物治疗药物监测指南,倡导治疗药物监测与药物基因组学联合用于临床实践。2017年更新版治疗药物监测指南明确纳入多个抗精神病药基因-检测如CYP1A2、CYP2D6、CYP3A4、DRD2、DRD4、HTR1A、HTR2C、G蛋白调节因子2、HLA B*1502、HLA A*3101等,治疗药物监测与药物基因组学联合临床应用必将成为未来重点发展方向之一。

                药物基因组学的临床意义

                药物基因组学(pharmacogenomics)可分析个体遗传基础与精神药物的关系,帮助医生为不同患者治疗前即精准选择合适的药物种类和剂量,并预测不良反应,进而缩短治疗时间,减少用药弯路,节省医疗费用。临床研究显示,精神类药物治疗早期有效的那部分患者,在6周末和6月末预后也良好,提示尽早开展药物基因组学决策极为重要。毋庸置疑,首次发病患者在治疗起始阶段选择适宜药物种类和剂量,可提高疗效并降低不良反应,使患者最大限度坚持全程治疗;慢性病程及难治性患者还需结合既往治疗经验。如能使用药物基因组学检测,对首次发病和复发患者均有重要的临床指导价值。

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                药物基因组学都检测什么?

                药物与人体的相互作用可从代谢、疗效和不良反应三个方面体现。①药物代谢酶活性可以影响血药浓度,而有效药物与靶受体结合的暴露量是治疗的基础;②药物发挥疗效需要与受体或转运体结合,药物的特定结构区域会与细胞表面的特定区域相互影响,引起细胞内部信号转导和级联反应,从而发挥药理作用;③药物的副作用和不良反应是由于药物的结构与细胞表面的其他受体相互影响,从而引起了治疗作用以外的效应。

                首先,对药物代谢酶基因进行检测,例如通过检测CYP450酶基因型,可以预测药物的代谢情况,包括超快代谢、中间代谢、广泛代谢和慢代谢等,再根据基因型调整初始用药剂量。

                其次,对药物疗效相关基因进行检测,例如DRD2、FKBP5、HTR2A等基因,是精神疾病治疗过程中主要靶点,检测它们的基因型可以辅助预测药物的治疗效果,提示选择疗效可能更优的药物。

                最后,对副作用相关基因进行检测,例如HTR2C、MC4R、ANKK1等基因,可以预测药物相关不良反应,规避选择可能引起严重不良反应的药物。

                通过对以上三个方面的药物遗传学信息进行综合分析,从一定程度上可以明确患者的遗传特征,从而更全面地向医生提供优化的治疗方案。

                另外,基因的变异类型有很多种,常见的包括:

                单核苷酸变异(Single Nucleotide Variants,SNV)

                小片段插入缺失(insertion-deletion,InDel)

                基因拷贝数变异(copy-number polymorphism,CNV)

                基因重排/融合(gene rearrangement/fusion)

                因此,需要对基因的多种突变类型进行检测,才能获得全面的受检者基因型信息。

                本项目依托美国梅奥诊所PGx检测项目,又依据东亚人群的药物基因组学特征进行了改良,符合中国人基因位点及其基因多态性分布规律。本项目选取的基因及其位点证据等级均高于3级,且检测结果科学可靠,为临床医生优选药物奠定了基础。

                药物基因组学有哪些不足之处?

                目前,精神疾病的治疗仍面临多项挑战。首先是技术层面,临床研究的循证医学依据尚不充分,如多数药物基因组学研究样本量较小(<1000例)、随访时间较短等,因此在全球范围内药物基因组学研究需要更高质量、更客观的量化评估和更大规模的临床队列研究,中国汉族人群循证医学数据亦需加强。其次是临床应用层面,多数临床医生和临床药师面对海量的药物基因组学数据,需要展开分析、归纳与总结,才能更好地将数据变成临床决策。最后是经济层面,目前药物基因组学检测费用仍较昂贵,使该检测只能让部分患者获益。最后,PGx是个体化治疗中的重要技术手段之一,但却不是唯一的技术手段,实现个体化治疗离不开量化治疗,治疗药物监测,代谢组学等其它前沿技术的相互配合。

                但总体来说,PGx近年来发展良好,临床检测技术平台日趋高效和成熟,临床采样后数日即可获得具有临床指导意义的个性化药物基因组学信息。已有研究提示,无论对首次发病未用药患者、慢性病患者还是难治性患者,与现行经验性治疗方案相比,药物基因组学检测结合临床量化评估的基因指导治疗方案,均具有不可替代的优势。

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